การใช้ยาต้านเกร็ดเลือดและ/หรือยาต้านการแข็งตัวของเลือดภายหลังจากการทำหัตถการเปลี่ยนลิ้นหัวใจเอออร์ติกผ่านทางสายสวน ( Transcatheter Aortic Valve Implantation , TAVI)

นพ.สิริชัย  ชีวธนากรณ์กุล

หน่วยโรคหัวใจ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

ภายหลังการรักษาผู้ป่วยด้วยการเปลี่ยนลิ้นหัวใจเอออร์ติกผ่านทางสายสวน (TAVI) แล้วจำเป็นที่จะต้องให้ยาต้านเกร็ดเลือดและ/หรือยาต้านการแข็งตัวของเลือดเพื่อป้องกันการเกิด thrombotic events ต่อไปอีกระยะเวลาหนึ่ง โดย thrombotic events ที่อาจพบได้คือ cerebrovascular event , myocardial infarction , leaflet thrombosis ซึ่งภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวมีผลต่อพยากรณ์ของโรคของผู้ป่วยและโอกาสการเสียชีวิตและทุพลภาพ จากการศึกษาของการเปลี่ยนลิ้นหัวใจเอออร์ติกผ่านทางสายสวน (TAVI) ในอดีตที่ผ่านมาได้แนะนำให้ใช้ยาต้านเกร็ดเลือดร่วมกัน 2 ชนิด (dual antiplatelet therapy, DAPT) คือ aspirin และ clopidogrel ต่อเนื่องเป็นระยะเวลา 3 -6 เดือนภายหลังจากการรักษาและรับประทาน low dose aspirin ไปตลอดเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางลิ่มเลือด (thromboembolic event) 1-4 อย่างไรก็ดีคำแนะนำจากการศึกษาดังกล่าวได้อนุมานมาจากการศึกษาของ intracoronary stent ในอดีตโดยยังไม่มีการศึกษาแบบสุ่มขนาดใหญ่เปรียบเทียบระหว่างแนวทางการให้ยาต้านเกร็ดเลือดชนิดเดียว ยาต้านเกร็ดเลือด 2 ชนิดร่วมกัน หรือยาต้านการแข็งตัวของเลือดภายหลังการรักษาผู้ป่วยด้วย TAVI ทั้งนี้ผู้ป่วยที่เป็น severe aortic stenosis นั้นมักเป็นผู้ป่วยสูงอายุ และมีความเสี่ยงสูงทั้งในด้านการเกิด thromboembolic และ bleeding event ในคนเดียวกันอยู่เดิม จึงมีความจำเป็นที่จะต้องมีแนวทางการให้ยาที่เหมาะสมเพื่อป้องกันการเกิด thromboembolic event ในขณะเดียวกันสามารถควบคุมและจำกัดความเสี่ยงของการเกิดเลือดออกให้น้อยที่สุด

จากการศึกษาขนาดเล็กของ Ussia และคณะ ในช่วงแรกเริ่มของการรักษา TAVI ทำให้มีข้อสงสัยในประโยชน์และความเสี่ยงที่ได้รับจากการใช้ยา DAPT ภายหลัง TAVI⁵ หลังจากนั้นมีการศึกษา SAT-TAVI (Single Antiplatelet therapy for TAVI) ในปี 2014 และ ARTE (Aspirin Versus  Aspirin + Clopidogrel  Following  Transcatheter Aortic Valve Implantation) ในปี 2017 ทั้งสองการศึกษาพบว่าการใช้ DAPT ไม่มีประโยชน์มากกว่าการใช้ aspirin monotherapy ในทางตรงข้าม พบว่าการให้ DAPT เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออก ^6,7 เนื่องจากการศึกษาทั้งสองมีจำนวนผู้ป่วยในการศึกษาไม่มากทำให้ไม่สามารถสรุปผลการศึกษาได้ชัดเจน แต่จากข้อมูลดังกล่าวข้างต้นทำให้ European Society of Cardiology ได้ปรับปรุงและปรับระดับคำแนะนำการใช้ยาต้านเกร็ดเลือดภายหลัง TAVI ในปี 2017  โดยแนะนำให้ใช้ single antiplatelet therapy ภายหลังการรักษา TAVI (ระดับคำแนะนำII b) ⁸ ล่าสุดในปี 2020 มีการศึกษาแบบ network meta-analysis ของ Kuno และคณะเปรียบเทียบการให้ยา antithrombotic  เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนภายหลัง TAVI  ผลพบในทิศทางเดียวกันโดยไม่สามารถแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการให้ยา DAPT เมื่อเทียบกับ single antiplatelet แต่เพิ่มความเสี่ยงของเลือดออก อย่างมีนัยสำคัญ⁹

จากการศึกษา  GALILEO (Global Study Comparing a Rivaroxaban-based Antithrombotic Strategy to an Antiplatelet –based Strategy After TAVR to Optimize Clinical Outcomes) ของDangas และคณะ ในปี 2020 ¹⁰  ซึ่งเป็นการศึกษาแบบสุ่ม ในผู้ป่วย TAVI ที่ไม่มีข้อบ่งชี้ในการได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดอื่นพบว่าการให้ยา rivaroxaban ขนาด 10 มก.ต่อวันร่วมกับ aspirin เทียบกับการใช้ยา DAPT ( aspirin และ clopidogrel ) เป็นระยะเวลา 3 เดือน เพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต, การเกิดเลือดออกรุนแรง โดยไม่มีผลลด thromboembolic event  ทำให้ล่าสุด  2020 ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Valvular Heart Disease  ได้ปรับปรุงคำแนะนำการให้ routine anticoagulation ด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือดภายหลัง TAVI เป็น ห้ามใช้ ( คำแนะนำระดับ III)¹¹

จากการศึกษาล่าสุด POPULAR – TAVI ( Antiplatelet Therapy for Patients Undergoing Transcatheter Aortic-Valve Implantation) ซึ่งเป็นการศึกษาคู่ขนาน 2 cohort โดย Cohort A เป็นการศึกษาแบบสุ่มในกลุ่มผู้ป่วย TAVI 331 คนที่ไม่มีข้อบ่งชี้ของการได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด เปรียบเทียบการใช้ยา DAPT ( clopidogrel และ aspirin ) กับการใช้ยา aspirin เป็นยาเดี่ยว โดยผลการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์การเกิดเลือดออกในกลุ่มที่ได้รับ DAPT สูงกว่ากลุ่มที่ได้รับ aspirin เป็นยาเดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญ ( 26.6% เทียบกับ 15.1%) และไม่มีความแตกต่างในความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต, stroke , myocardial infarction.¹²

จาก Cohort B ในการศึกษา POPULAR – TAVI ของ Nijenhuis และคณะ ซึ่งเป็นการศึกษาคุ่ขนานแบบสุ่มในกลุ่มผู้ป่วย TAVI 313 คนที่มีข้อบ่งชี้ของการได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดอยู่เดิม เปรียบเทียบการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิดเดียว เทียบกับ การใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมกับยา clopidogrel เป็นระยะเวลา 3 เดือน โดยข้อบ่งชี้ส่วนใหญ่ของการได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดคือ atrial fibrillation และประมาณ 75% ของยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่ใช้เป็น warfarin และ ส่วนที่เหลือเป็นกลุ่ม DOAC  ผู้ป่วยในการศึกษานี้กว่า 85% เป็น transfemoral route ผลการศึกษาพบอุบัติการณ์การเกิดเลือดออกในกลุ่มที่ได้ยา clopidogrel ร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือดสูงกว่ากลุ่มที่ได้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดเพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ (34.6 % เทียบกับ 21.7%)และพบอุบัติการณ์รวมของการเกิด cardiovascular death, non procedure-related bleeding, stroke, myocardial infarction ที่12 เดือนในกลุ่มที่ได้ clopidogrel ร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือดมากกว่า(45.5 % เทียบกับ 31.2% ) ¹³

จากการศึกษา ATLANTIS ซึ่งเป็นการศึกษาแบบสุ่มขนาดใหญ่ในผู้ป่วย post-TAVI จำนวน 1,500 ราย ที่ศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการใช้ apixaban ขนาด 5 มก. วันละ 2 ครั้ง เทียบกับการรักษามาตรฐานโดยแบ่งแยกผู้ป่วยเป็น 2 stratum โดย stratum 1 เป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ของการใช้ยา warfarin มีโดยจำนวนผู้ป่วย 451 คน เทียบระหว่างยาต้านการแข็งตัวของเลือดชนิด warfarin กับยา apixaban และ stratum 2 เป็นกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีข้อบ่งชี้ของการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดจำนวน 1,049 คนโดยเทียบระหว่างยา apixaban กับการใช้ยา antiplatelet ( single antiplatelet / dual antiplatelet )¹⁴  ผลการศึกษาหลักโดยรวมพบว่าอุบัติการณ์การเกิด primary endpoint ( อัตราการเสียชีวิต, stroke , myocardial infarction, systemic emboli, intracardiac / valve thrombosis, deep vein thrombosis / pulmonary embolism, major bleeding) ที่ 1 ปีไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ (18.4% เทียบกับ 20.1%). โดยไม่พบความแตกต่างกันทั้งในกลุ่มผู้ป่วย stratum 1 (apixaban vs warfarin : 21.9% vs 21.9% ) และ stratum 2 (apixaban vs antiplatelet : 16.9 vs 19.3%). แต่พบอุบัติการณ์การเกิด bioprosthesis valve thrombosis มากกว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ antiplatelet (1.1% เทียบกับ 4.7%, p < 0.05)  โดยอุบัติการณ์การเกิด composite endpoint ( excluding valve thrombosis ) มากกว่าในกลุ่มที่ได้รับ apixaban (17.8% เทียบกับ 16.1%) แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ และในด้านความเสี่ยงในการเกิดเลือดออกทั้งหมด (life threatening, disabling, major bleeding) ไม่พบความแตกต่างกันในระหว่างกลุ่ม

โดยสรุป การศึกษา ATLANTIS แสดงให้เห็นว่าการใช้ยา apixaban ในผู้ป่วย post TAVI ไม่ได้ดีกว่าการใช้ยารักษาแบบมาตรฐานทั้งสอง stratum ถึงแม้การใช้ยา apixaban. จะสามารถลดอุบัติการณ์การเกิด valve thrombosis ได้แต่ไม่มีผลประโยชน์ที่แตกต่างกันทางคลินิค

คำแนะนำของ 2020 ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Valvular Heart Disease ได้ปรับปรุงและแนะนำให้ใช้ low dose aspirin monotherapy  เป็นแนวทางหลัก (ระดับคำแนะนำ II a) และปรับลดระดับคำแนะนำการใช้  DAPT เป็นระยะเวลา 3-6 เดือนลง ( เป็นระดับคำแนะนำ II b) ภายหลังจากทำหัตถการ TAVI ในกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีข้อบ่งชี้ของการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด สำหรับกลุ่มผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ในการได้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมด้วยยังไม่มีคำแนะนำที่ชัดเจน

กล่าวโดยสรุปแนวทางการให้ยา antithrombotic ภายหลังหัตถการ TAVI แยกตามลักษณะผู้ป่วยได้ดังนี้

1. กลุ่มผู้ป่วย TAVI ที่ไม่ได้รับการรักษา PCI และไม่มีข้อบ่งชี้ในการให้ ยาต้านการแข็งตัวของเลือด

แนะนำให้ใช้ single antiplatelet therapy เป็นหลักโดยใช้ low dose aspirin หรือ clopidogrel monotherapy ในกรณีที่ผู้ป่วยมีประวัติแพ้ aspirin

2. กลุ่มผู้ป่วย TAVI ที่มีประวัติได้รับการรักษา PCI มาก่อนและไม่มีข้อบ่งชี้ในการให้ ยาต้านการแข็งตัวของเลือดอื่น

การให้ยา antiplatelet จะขึ้นอยู่กับข้อบ่งชี้ของการใช้ยาภายหลัง PCI เป็นหลัก โดยหากผู้ป่วยเป็นกลุ่ม acute coronary syndrome ที่ได้รับการรักษาด้วย PCI จำเป็นจะต้องได้ DAPT ต่อเนื่องเป็นระยะเวลา 12 เดือน (หรือ 6 เดือนหากเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดเลือดออก)  สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา PCI แบบ elective นั้นให้ใช้ DAPT ต่อเนื่องเป็นระยะเวลา 6 เดือน (หรือ 3 เดือนหากเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดเลือดออก)  และภายหลังครบระยะเวลาที่ต้องได้รับ DAPT แล้วให้ใช้ low dose aspirin ต่อเนื่องไปตลอด

3. กลุ่มผู้ป่วย TAVI ที่มีข้อบ่งชี้ในการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด

พิจารณาให้ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดเพียงชนิดเดียวเป็นหลัก โดยจากการศึกษา POPULAR-TAVI ที่พบว่าการใช้ยา clopidogrel ร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือด มีอุบัติการณ์การเกิดเลือดออกสูงมากกว่าการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดเพียงชนิดเดียว โดยไม่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด thrombotic event

อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจนในการเลือกใช้ชนิดของยากลุ่มต้านการแข็งตัวของเลือดระหว่างการใช้ warfarin ซึ่งเป็นยาต้านการออกฤทธิ์ ของวิตามิน K และ ยากลุ่มDOAC , การใช้ยา aspirin ขนาดต่ำร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือด ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ของการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด และการเลือกใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงแต่ไม่มีข้อบ่งชี้อื่นในการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด

โดยล่าสุดมีการออก consensus document ในปี 2021 จาก European Society of Cardiology ซึ่งได้สรุปและให้คำแนะนำแนวทางการปฎิบัติในการใช้ยา antithrombotic ภายหลังทำหัตถการ TAVI ไว้ดังรูป¹⁵

บทความโดย

Reference

1. Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363:1597-607.

2. Smith CR, Leon MB, Mack M, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med 2011;364:2187-98.

3. Popma JJ, Adams DH, Reardon MJ, et al. Transcatheter aortic valve replacement using a self-expanding bioprosthesis in patients with severe aortic stenosis at extreme risk for surgery. J Am Coll Cardiol 2014;63:1972-81.

4. Adams DH, Popma JJ, Reardon MJ. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis. N Engl J Med 2014;371:967-8.

5. Ussia GP, Scarabelli M, Mulè M, et al. Dual antiplatelet therapy versus aspirin alone in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation. Am J Cardiol2011;108:1772-6.

6. Stabile E, Pucciarelli A, Cota L, et al. SAT-TAVI (single antiplatelet therapy for TAVI) study: a pilot randomized study comparing double to single antiplatelet therapy for transcatheter aortic valve implantation. Int J Cardiol 2014;174:624-7.

7. Rodés-Cabau J, Masson JB, Welsh RC, et al. Aspirin Versus Aspirin Plus Clopidogrel as Antithrombotic Treatment Following Transcatheter Aortic Valve Replacement With a Balloon-Expandable Valve: The ARTE (Aspirin Versus Aspirin + Clopidogrel Following Transcatheter Aortic Valve Implantation) Randomized Clinical Trial. JACC Cardiovasc Interv 2017;10:1357-65.

8. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017;38:2739-91.

9. Kuno T, Takagi H, Sugiyama T, et al. Antithrombotic strategies after transcatheter aortic valve implantation: Insights from a network meta-analysis. Catheter Cardiovasc Interv 2020;96:E177-E186.

10. Dangas GD, Tijssen JGP, Wöhrle J, et al. A Controlled Trial of Rivaroxaban after Transcatheter Aortic-Valve Replacement. N Engl J Med 2020;382:120-9.

11. Writing Committee Members, Otto CM, Nishimura RA, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2020;77:450-500.

12. Brouwer J, Nijenhuis VJ, Delewi R, et al. Aspirin with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med 2020;383:1447-57.

13. Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med 2020;382:1696-707.

14. Collet J-P. Oral anti-Xa anticoagulation after trans-aortic valve implantation for aortic stenosis: the randomized ATLANTIS trial. Presented at: ACC May 15, 2021.

15. Ten Berg J, Sibbing D, Rocca B, et al. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation: a consensus document of the ESC Working Group on Thrombosis and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), in collaboration with the ESC Council on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2021 Apr 5:ehab196.Epub ahead of print.