นพ.กรกฏ โตวชิราภรณ์

ศูนย์โรคหัวใจสมเด็จพระบรมราชินีนาถ

คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

INTRODUCTION

            ปัจจุบันทั่วโลกมีจำนวนผู้ใช้กัญชาเพิ่มขึ้นอย่างมาก ทั้งเพื่อหวังผลในด้านการรักษาและเพื่อประโยชน์ด้านการนันทนาการ องค์การอนามัยโลก (World Health Organization – WHO) ประมาณการว่า ในปี ค.ศ.2019 มีผู้ใช้กัญชามากถึง 200 ล้านคน ทั่วโลก หรือคิดเป็นร้อยละ 4 ของประชากรผู้ใหญ่ ⁽¹⁾ และเป็นสารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท (psychoactive substance) ที่ใช้มากเป็นอันดับสาม รองจาก alcohol และบุหรี่ ⁽²⁾ จาการที่มีผู้ใช้กัญชาเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว จึงเกิดความกังวลเรื่องผลกระทบจากการใช้กัญชา กับระบบ cardiovascular system (CVS) เนื่องจากมีรายงานอุบัติการณ์การเกิดผลข้างเคียงทางระบบ CVS เกี่ยวเนื่องกับการใช้กัญชาจำนวนมาก โดยมักพบในผู้ป่วยอายุน้อย ที่ไม่มี cardiovascular (CV) risk factors ที่ชัดเจนทั้งด้านการเกิด atherosclerosis, thrombosis, arrhythmia ไปจนถึง vasculopathies และจากการใช้กัญชาอย่างแพร่หลาย จึงมีโอกาสที่จะพบผู้ป่วยที่ได้รับผลข้างเคียงจากการใช้กัญชาเพิ่มมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มเปราะบาง เช่น ผู้สูงอายุ ที่ต้องการใช้กัญชาในด้านเหตุผลทางการรักษา โดยผู้สูงอายุถือเป็นกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดผลข้างเคียง เนื่องจาก มีโอกาสที่จะมีโรคประจำตัวในระบบ CVS อยู่ก่อนแล้ว

            บทความนี้ สรุปเรื่องผลกระทบของการใช้กัญชา ที่อาจเกิดขึ้นต่อระบบ CVS

PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF MARIJUANA

            กัญชา เป็น psychoactive substance ที่ผลิตมาจากใบ, ดอก, ต้น หรือเมล็ดจากพืชตระกูล Cannabis sativa หรือ Cannabis indica โดยพืชชนิดดังกล่าวมีสารเคมีเป็นองค์ประกอบมากกว่า 500 ชนิด ซึ่งเรียกรวมสารดังกล่าวว่า “cannabinoid” โดย active ingredient ที่เป็นที่รู้จักเป็นวงกว้าง มี 2 ชนิด คือ cannabidiol (CBD), และ delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) โดย THC ส่งผลในด้าน euphoric effect และทำให้เกิด intoxication ในขณะที่ CBD ส่งผลด้าน anti-inflammation หรือ antioxidant ⁽³⁾ ทำให้การออกฤทธิ์ของกัญชาขึ้นกับอัตราส่วนของ active ingredient ดังกล่าว ⁽⁴⁾ เช่น กัญชาสายพันธุ์ sativa มี THC อยู่ปริมาณมากที่สุด แต่มี CBD ปริมาณน้อย หรือ synthetic cannabinoid แต่ละชนิด ก็จะมีปริมาณอัตราส่วนของ active ingredient ที่แตกต่างกัน

            กัญชาออกฤทธิ์ในร่างกายผ่าน endocannabinoid system ⁽⁵⁾ โดยมี receptors กระจายอยู่ทั่วร่างกาย มีการศึกษาพบว่ามี specific receptors สำหรับ cannabinoid อยู่ 2 ชนิด ได้แก่  cannabinoid (CB) receptor type 1 – CBR1 ซึ่งพบที่ central nervous system, cardiac myocyte, platelets, adipose tissue, myocytes และ vascular smooth muscle ส่วน CB receptor type 2 – CBR2 อยู่บริเวณ periphery ดังนั้น exogeneous cannabinoids จึงส่งผลกระทบต่อหลายระบบในร่างกาย โดยมี CBR1 เป็น receptor หลักในการออกฤทธิ์ของ cannabinoid

            ปัญหาอีกประการที่ส่งผลต่อการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้กัญชาเพื่อการนันทนาการก็คือ การดูดซึมของกัญชา ในรูปแบบการรับประทาน ที่มีความไม่แน่นอน ทำให้ผล euphoric effect เกิดได้ช้า ทำให้ผู้ใช้กัญชา เพิ่มปริมาณการใช้ ส่งผลให้ได้รับสาร THC ปริมาณมาก จึงเพิ่มโอกาสทำให้เกิดผลข้างเคียงมากยิ่งขึ้น ⁽⁶⁾

            ในปัจจุบัน ประเทศสหรัฐอเมริกา ยังคงจัดกัญชาเป็น Schedule I substance ควบคู่กับสาร hallucinogens และ heroin ซึ่งยาใน Schedule I เป็นสารที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด drug abuse ,ยังไม่ได้มีข้อบ่งชี้ทางการแพทย์ที่ชัดเจน และยังไม่ได้รับการยอมรับในด้านความปลอดภัยสำหรับการใช้ ภายใต้การควบคุมทางการแพทย์ ⁽²⁾

            สำหรับองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา (U.S. Food and Drug Administration – U.S. FDA) เมื่อปี 2018 ได้รับรองการใช้ cannabinoids จำนวน 3 ชนิด สำหรับทางการแพทย์ ได้แก่ 1) cannabidiol เป็น oral solution สำหรับการรักษาลมชัก ชนิด Lennox-Gastaut และ Dravet syndrome 2) dronabinol (synthetic THC) สำหรับการรักษา refractory chemotherapy-associated nausea/vomiting และ human immunodeficiency virus-related anorexia/weight loss และ 3) nabilone (synthetic chemical structure similar to THC) สำหรับการรักษา refractory chemotherapy-associated nausea/vomiting ⁽⁷⁾

            สำหรับประเทศไทย ประกาศกระทรวงสาธารณสุข ฉบับที่ 427/2564 กำหนดไว้ว่าหน่วยบรรจุ มีสาร THC ได้ไม่เกิน 1.6 มิลลิกรัมต่อหน่วยบรรจุ

CARDIOVASCULAR EFFECTS OF MARIJUANA

            มีรายงานการเกิดผลข้างเคียงทางที่เกิดขึ้นกับระบบ CVS มีความสัมพันธ์กับการใช้กัญชา โดยมีเหตุผลหลักจากการกระตุ้น CBR1 จากสาร THC ในกัญชา รูปที่ 1 สรุปการผลที่เกิดขึ้นกับระบบ CVS จากการใช้กัญชา

Marijuana and coronary artery

            มีรายงานเกี่ยวกับความเชื่อมโยงระหว่างกัญชา กับการเกิด thrombosis จนนำไปสู่การเกิด acute myocardial infarction (AMI) ทั้งชนิด ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) และ Non-ST segment elevation acute coronary syndrome ในผู้ป่วยอายุน้อย ที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยงด้าน CV risk factors  โดยมีสาเหตุการเกิด thrombosis จากการที่เกล็ดเลือดมี CBR1 และ CBR2 อยู่ และสาร THC ทำให้เกิดการกระตุ้น glycoprotein IIb IIIa ⁽⁸⁾ และมีการกระตุ้น Factor VII ⁽⁹⁾ ที่เกล็ดเลือด นำไปสู่การเกิด platelet aggregation และ thrombus formation ตามมา นอกจากนี้การกระตุ้น CBR1 ของ THC ยังทำให้เกิด endothelial dysfunction ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะ atherosclerosis ในระยะยาว ⁽¹⁰⁾

            ผู้ป่วยที่เกิด AMI ที่เกี่ยวเนื่องกับกัญชา มักเป็นผู้ป่วยอายุน้อย มีสุขภาพดี แล้วมารับการรักษาที่โรงพยาบาลด้วยอาการเจ็บหน้าอก ก่อนที่จะได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น AMI โดยที่ผู้ป่วยเหล่านี้ไม่พบความเสี่ยงใด ๆ ด้าน CV risk factor แต่พบว่ามีประวัติเรื่องการเสพกัญชา และการสืบค้นทางห้องปฏิบัติการณ์ด้านพิษวิทยา ตรวจพบหลักฐานการเสพกัญชา โดยที่ไม่พบหลักฐานการใช้ยาเสพติดชนิดอื่น

            การศึกษาที่ถือเป็น Landmark study ที่ทำการศึกษาเรื่อง กัญชา กับการเป็นตัวกระตุ้นให้เกิด AMI ชื่อว่า The Determinants of MI Onset study (MIOS) ซึ่งจัดทำโดย Mittleman MA และคณะ การศึกษานี้เป็น multicenter study ที่ทำการสัมภาษณ์ผู้ป่วย AMI จำนวน 3,882 ราย ภายใน 4 วันหลังเกิด AMI ผลการศึกษาพบว่า ความเสี่ยงของการเกิด MI ภายใน 1 ชั่วโมงหลังสูบกัญชา เพิ่มขึ้นถึง 4.8 เท่า (95% confidence interval [95% CI], 2.9-9.5; p < 0.001) เมื่อเทียบกับคนที่ไม่ได้สูบกัญชา และความเสี่ยงลดลงมาเป็น 1.7 (95% CI, 0.6-5.1; p < 0.34) เมื่อเวลาผ่านไป 2 ชั่วโมง ⁽¹¹⁾ อย่างไรก็ตาม มีผู้ตั้งข้อสังเกตว่า การศึกษานี้อาจเกิด bias จากความน่าเชื่อถือของข้อมูล เนื่องจากเป็นการซักประวัติย้อนหลัง (recall bias) ⁽¹²⁾

            The National Inpatient Sample (NIS) ซึ่งเป็น in-patient database ที่ใหญ่สุดในประเทศสหรัฐอเมริกา ทำการวิเคราะห์ ประขากรอายุ 18–39 ปี ที่มีประวัตินอนโรงพยาบาล ระหว่างปี ค.ศ. 2007-2014 จำนวน 52,290,927 ราย โดยตัดประชากรที่มีประวัติการใช้ alcohol, บุหรี่, โคเคน และ amphetamine ออกจากการวิเคราะห์ การศึกษานี้พบว่า ผู้ป่วยจำนวน 669,407 ราย (1.3%) มีประวัติการใช้กัญชา พบว่าอุบัติการณ์ของ AMI ในกลุ่มผู้ใช้กัญชามากกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (0.23% vs. 0.14%, p < 0.001) ⁽¹³⁾

            การศึกษา systematic review ที่ทำการรวบรวม case reports, case series และ the letter to the editor จำนวน 46 การศึกษา โดยมีผู้ป่วย AMI ที่มีประวัติการใช้กัญชา ทั้งหมด 62 ราย พบว่า ระยะเวลาของการเกิด AMI จะอยู่เฉลี่ยภายใน 5 ชั่วโมง หลังจากการใช้กัญชา ครั้งล่าสุด การศึกษานี้ พบว่า ผู้ป่วย 36.8% ราย มีผล coronary angiography (CAG) ปรกติ และ 42.1% มีการอุดตันของเส้นเลือด left anterior descending coronary artery (LAD) ⁽⁹⁾

            นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาพบว่า การใช้กัญชาเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด AMI ได้ โดย Desai R และคณะ ได้ทำการศึกษาระหว่างปี ค.ศ. 2010-2014 รวบรวมผู้ป่วย AMI ที่รับการรักษาในโรงพยาบาล จำนวน 2,451,933 ราย โดยที่ 35,771 ราย มีประวัติการใช้กัญชา พบว่า ประวัติการใช้กัญชา เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด AMI 7.9% (p<0.001) ⁽¹⁴⁾ Ramphul K และคณะ รายงานความเสี่ยงของเกิด MI ในวัยรุ่นที่ใช้กัญชาว่า เพิ่มขึ้นมากถึง 5 เท่า ⁽¹⁵⁾ DeFilippis EM และคณะ ทำการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างการใช้โคเคน และกัญชา กับการเกิด MI ครั้งแรก ในผู้ป่วยอายุไม่เกิน 50 ปี จำนวน 2,097 ราย การศึกษานี้ พบว่า อุบัติการณ์การใช้กัญชาอยู่ที่ 6% และการใช้โคเคน และ/หรือ กัญชา สัมพันธ์กับการเกิด CV mortality อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (hazard ratio [HR] 2.22; 95% CI, 1.27 – 3.70; p = 0.005) และการเกิด all-cause mortality (HR 1.99; 95% CI 1.35 – 2.97; p = 0.001) ตามลำดับ ⁽¹⁶⁾

            มีรายงานการเกิด recurrent STEMI ถึง 3 ครั้งในผู้ป่วยชาย 30 ปี ชาว African-American โดยผลการ CAG ทุกครั้งมี total occlusion ของ LAD และผลการตรวจปัสสาวะพบกัญชา ทั้ง 3 ครั้ง โดยที่ผู้ป่วยไม่มี CV risk ใด ๆ อีก ทั้งภาวะ premature coronary artery disease ในครอบครัว, ภาวะไขมันในเลือดสูง, เบาหวาน หรือภาวะ hypercoagulable disorders ⁽¹⁰⁾

            นอกจากนี้ อัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วย AMI ที่มีประวัติการใช้กัญชายังสูงกว่าผู้ที่ไม่เคยใช้กัญชา Mukamal KJ และคณะ รายงานความเสี่ยงในการเสียชีวิตหลังเกิด  AMI เพิ่มขึ้นตามความถี่ในการใช้กัญชา กล่าวคือ ความเสี่ยงเพิ่ม 2.5 เท่า ในผู้ที่ใช้กัญชาน้อยกว่า 1 ครั้งต่อสัปดาห์ และเพิ่มเป็น 4.2 เท่า ในผู้ที่ใช้กัญชาตั้งแต่ 1 ครั้งต่อสัปดาห์ขึ้นไป ⁽¹⁷⁾ The National Health and Nutrition Examination Survey ประเทศสหรัฐอเมริกา รายงานว่าการใช้กัญชา สัมพันธ์กับการเกิด CV mortality อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ HR 2.13 (95% CI, 1.03–4.42; p < 0.042) ⁽¹⁸⁾

            นอกจากกัญชาจะสัมพันธ์กับการเกิด AMI จากการกระตุ้น thrombus formation แล้ว กัญชายังส่งผลให้เกิด AMI จากการเกิด oxygen demand and supply mismatch โดยการสูบกัญชาทำให้เกิด carboxyhemoglobin มากขึ้น ทำให้ปริมาณ oxygen ที่ใช้ในการหล่อเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจมีปริมาณลดลง ในขณะเดียวกัน กัญชาทำให้เกิด tachycardia ทำให้ต้องการ oxygen demand มากขึ้น นำไปสู่การเกิด myocardial ischemia ในที่สุด ⁽¹⁹⁾

            อย่างไรก็ตาม มีบางการศึกษาที่ไม่พบความเชื่อมโยงระหว่างการใช้กัญชา กับการเกิด adverse CV outcomes การศึกษาชื่อ Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) ติดตามประชากร 5,113 ราย อายุระหว่าง 18 – 30 ปี โดยมีระยะเวลาในการติดตามอาการ นานกว่า 25 ปี (median 26.9 ปี) มีผู้รายงานการใช้กัญชา 4,286 ราย ตลอดระยะเวลาการติดตาม การศึกษานี้พบว่า  การใช้กัญชาไม่ได้สัมพันธ์กับอุบัติการณ์การเกิด CV mortality , coronary artery disease, stroke และ transient ischemic attacks ⁽²⁰⁾ นอกจากนี้ยังมีการศึกษา systematic review ที่รวบรวม 26 การศึกษา พบว่ายังไม่มีหลักฐานเพียงพอ ในการเชื่อมโยงระหว่างการใช้กัญชา กับการเกิด AMI และ stroke ⁽¹²⁾

Marijuana and myocardium

            ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานชัดเจนในการเชื่อมโยงการใช้กัญขากับการเกิดภาวะ heart failure มีรายงานจาก The National Inpatient Sample 2009-2010 database ว่าการใช้กัญชาเป็น independent predictor สำหรับภาวะ heart failure (odds ratio [OR] = 1.1; 95% CI ,1.03-1.18, p < 0.01) ⁽²¹⁾

            มีรายงานการเกิด stress-induced cardiomyopathy ในผู้ที่ใช้กัญชา The Nationwide Inpatient Sample (NIIS) database ประเทศสหรัฐอเมริกา ได้รวบรวมผู้ป่วยจำนวน 33,343 ราย ที่เข้ารับการรักษาเรื่อง stress-induced cardiomyopathy ระหว่างปี ค.ศ. 2003-2011 โดยพบว่าผู้ป่วย 210 ราย (0.06%) มีประวัติการใช้กัญชา การศึกษานี้พบว่า ประวัติการใช้กัญชาเป็น independent predictor สำหรับการเกิด stress-induced cardiomyopathy (OR=1.83; 95% CI, 1.57-2.12; p < 0.0001) การศึกษานี้ยังพบว่า อายุ >48 ปี เป็น strong predictor สำหรับการเกิด any major adverse cardiac event (OR=7.8; 95% CI=2.88-21.13; p<0.0001) ⁽²²⁾

Marijuana and arrhythmia

            สาร THC จากกัญชา ส่งผลทั้ง sympathetic และ parasympathetic nervous system ⁽²³⁾ การสูบกัญชา ทำให้เกิด tachycardia และ ความดันโลหิตเพิ่มสูงขึ้น มีการศึกษาพบว่า หัวใจมีโอกาสเต้นเร็วมากขึ้น 20-100% โดยสามารถเกิดได้ตั้งแต่ภายใน 10 นาที ไปจนถึง 2-3 ชั่วโมงหลังสูบกัญชา ⁽²⁴⁾ The NIS registry พบว่า การนอนโรงพยาบาลเนื่องจาก arrhythmia พบมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในผู้ป่วยที่มีประวัติการใช้กัญชา (4.02% vs. 2.84%; p < 0.001) ⁽¹³⁾ การ ศึกษาของ Kariyanna PT และคณะ ที่ทบทวนวรรณกรรมเรื่องการเกิดหัวใจเต้นผิดจังหวะ กับการใช้กัญชา รายงานว่า Atrial fibrillation (26%) และ ventricular fibrillation (22%) เป็นหัวใจเต้นผิดจังหวะที่พบบ่อยที่สุด โดยพบ Mortality rate จากภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่เกี่ยวเนื่องกับการใช้กัญชาเท่ากับ 11% ⁽²⁵⁾ มีรายงานการศึกษาว่า ชนิดของหัวใจเต้นผิดจังหวะที่สามารถพบได้ มีทั้ง sinus tachycardia, atrial fibrillation, ventricular fibrillation, premature ventricular contraction, premature atrial contraction ซึ่งอาจอธิบายได้จากการกระตุ้น sympathetic nervous system จากการใช้กัญชา ⁽²⁶⁾

            มีรายงานการเกิด ventricular tachycardia ในผู้ป่วยอายุ 34 ปี ที่มารับการรักษาเรื่องใจสั่น และ near syncope หลังจากการใช้กัญชาประมาณ 2-3 ชั่วโมง ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยการ electrical cardioversion ผลการ CAG ไม่พบหลอดเลือดหัวใจตีบ แต่พบ very slow coronary blood flow  ผู้ป่วยได้รับยา verapamil ร่วมกับการเลิกใช้กัญชา ผลการ CAG ในการติดตามการรักษาพบว่า ผล CAG กลับมาปรกติ และไม่สามารถ induce ventricular tachycardia ในการตรวจทางไฟฟ้าหัวใจได้อีก ผู้ทำการวิจัยจึงสรุปว่า กัญชาอาจส่งผลต่อ microvascular circulation ได้ ⁽²⁷⁾

            มีรายงานการชันสูตรผู้เสียชีวิตอายุระหว่าง 17-43 ปี จำนวน 6 ราย ที่เสียชีวิตจากภาวะ sudden death หลังจากการใช้กัญชาว่า THC เป็นสารชนิดเดียว ที่ตรวจพบใน toxicological blood analysis โดยไม่พบสารชนิดอื่น ⁽²⁸⁾

Marijuana and peripheral vascular

            มีรายงานการเกิด Cannabis arteritis ในผู้ที่มีประวัติการใช้ high-dose cannabinoids มีการศึกษาโดย Desbois AC และคณะ รายงานว่า ผู้ป่วยส่วนมากมักเป็นผู้ป่วยชาย อายุน้อย (อายุเฉลี่ย 28 ปี) โดยอาการของผู้ป่วยเหมือนกับผู้ป่วยกลุ่มอาการ thromboangitis obliterans ผู้ป่วยในการศึกษานี้ส่วนใหญ่มักมีอาการที่ lower limb (96.2%) มีผู้ป่วย 22% มีอาการ Raynaud’s phenomenon โดยการดำเนินโรคขึ้นกับการใช้กัญชา กล่าวคือ อาการจะดีขึ้น ถ้าหยุดใช้กัญชา แต่อาการจะแย่ลงอีก ถ้ากลับมาใช้กัญชา ซึ่งผู้ป่วยจะมีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ถ้าไม่หยุดการใช้กัญชา เนื่องจาก ผู้ป่วยในการศึกษานี้จำนวนมากถึง 58% ต้องทำการผ่าตัด limb amputation ⁽²⁹⁾

POTENTIAL PHARMACOLOGICAL INTERACTIONS

            สาร cannabinoids มี interactions กับยาในกลุ่ม CVS จำนวนมาก เนื่องจากมีการ inhibit Cytochrome P 450 ⁽¹⁶⁾ ตารางที่ 1 สรุปการเกิด drug interactions ระหว่างยากลุ่ม CVS กับ cannabinoids

CONCLUSIONS

            ปัจจุบันมีหลักฐานการเชื่อมโยงระหว่างการใช้กัญชา กับการเกิด adverse CV events ทั้งทางด้าน coronary artery disease, arrhythmia, cardiomyopathy ตลอดจน peripheral artery disease รวมถึงการมี drug interactions ระหว่างสาร cannabinoids กับยาในกลุ่ม CVS จากเหตุผลดังกล่าว จึงไม่สนับสนุนการใช้สาร cannabinoids ในกลุ่มที่มีความเสี่ยง เช่น ผู้สูงอายุ หรือผู้ที่มีโรคประจำตัว ส่วนการใช้ในกลุ่มประชากรอายุน้อย ก็ยังคงพบรายงานของ adverse CV events อย่างที่ได้กล่าวไปแล้ว ดังนั้นจึงควรมีการให้ความรู้ และข้อมูลในการประกอบการตัดสินใจ ก่อนการใช้ cannabinoids แต่อย่างไรก็ตามผลกระทบของกัญชากับ adverse CV events ในระยะยาว ยังไม่ได้ข้อสรุปที่ชัดเจน จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

บทความโดย

References

1. United Nation Office on Drug and Crime Booklet 3 – Drug market trends: Opioids, Cannabis: United Nations Publications; 2021 [cited 2022 17 Jun]. Available from: https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/wdr-2021_booklet-3.html.

2. Singh A, Saluja S, Kumar A, Agrawal S, Thind M, Nanda S, et al. Cardiovascular Complications of Marijuana and Related Substances: A Review. Cardiol Ther. 2018;7(1):45-59.

3. Kicman A, Toczek M. The Effects of Cannabidiol, a Non-Intoxicating Compound of Cannabis, on the Cardiovascular System in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(18).

4. Booth JK, Page JE, Bohlmann J. Terpene synthases from Cannabis sativa. PLoS One. 2017;12(3):e0173911.

5. Zou S, Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. Int J Mol Sci. 2018;19(3).

6. Huestis MA. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem Biodivers. 2007;4(8):1770-804.

7. DeFilippis EM, Bajaj NS, Singh A, Malloy R, Givertz MM, Blankstein R, et al. Marijuana Use in Patients With Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2020;75(3):320-32.

8. Deusch E, Kress HG, Kraft B, Kozek-Langenecker SA. The procoagulatory effects of delta-9-tetrahydrocannabinol in human platelets. Anesth Analg. 2004;99(4):1127-30.

9. Patel RS, Kamil SH, Bachu R, Adikey A, Ravat V, Kaur M, et al. Marijuana use and acute myocardial infarction: A systematic review of published cases in the literature. Trends Cardiovasc Med. 2020;30(5):298-307.

10. Wengrofsky P, Mubarak G, Shim A, Kariyanna PT, Buzidkowski A, Schwartz J, et al. Recurrent STEMI Precipitated by Marijuana Use: Case Report and Literature Review. Am J Med Case Rep. 2018;6(8):163-8.

11. Mittleman MA, Lewis RA, Maclure M, Sherwood JB, Muller JE. Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation. 2001;103(23):2805-9.

12. Ravi D, Ghasemiesfe M, Korenstein D, Cascino T, Keyhani S. Associations Between Marijuana Use and Cardiovascular Risk Factors and Outcomes: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2018;168(3):187-94.

13. Desai R, Fong HK, Shah K, Kaur VP, Savani S, Gangani K, et al. Rising Trends in Hospitalizations for Cardiovascular Events among Young Cannabis Users (18-39 Years) without Other Substance Abuse. Medicina (Kaunas). 2019;55(8).

14. Desai R, Patel U, Sharma S, Amin P, Bhuva R, Patel MS, et al. Recreational Marijuana Use and Acute Myocardial Infarction: Insights from Nationwide Inpatient Sample in the United States. Cureus. 2017;9(11):e1816.

15. Ramphul K, Mejias SG, Joynauth J. Cocaine, Amphetamine, and Cannabis Use Increases the Risk of Acute Myocardial Infarction in Teenagers. Am J Cardiol. 2019;123(2):354.

16. DeFilippis EM, Singh A, Divakaran S, Gupta A, Collins BL, Biery D, et al. Cocaine and Marijuana Use Among Young Adults With Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2018;71(22):2540-51.

17. Mukamal KJ, Maclure M, Muller JE, Mittleman MA. An exploratory prospective study of marijuana use and mortality following acute myocardial infarction. Am Heart J. 2008;155(3):465-70.

18. Richards JR, Bing ML, Moulin AK, Elder JW, Rominski RT, Summers PJ, et al. Cannabis use and acute coronary syndrome. Clin Toxicol (Phila). 2019;57(10):831-41.

19. Jones RT. Cardiovascular system effects of marijuana. J Clin Pharmacol. 2002;42(S1):58S-63S.

20. Reis JP, Auer R, Bancks MP, Goff DC, Jr., Lewis CE, Pletcher MJ, et al. Cumulative Lifetime Marijuana Use and Incident Cardiovascular Disease in Middle Age: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Am J Public Health. 2017;107(4):601-6.

21. Kalla A, Krishnamoorthy PM, Gopalakrishnan A, Figueredo VM. Cannabis use predicts risks of heart failure and cerebrovascular accidents: results from the National Inpatient Sample. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2018;19(9):480-4.

22. Modi V, Singh A, Shirani J. Marijuana Use and Stress Cardiomyopathy in the Young. Cureus. 2021;13(10):e18575.

23. Ghosh M, Naderi S. Cannabis and Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep. 2019;21(6):21.

24. Beaconsfield P, Ginsburg J, Rainsbury R. Marihuana smoking. Cardiovascular effects in man and possible mechanisms. N Engl J Med. 1972;287(5):209-12.

25. Kariyanna PT, Wengrofsky P, Jayarangaiah A, Haseeb S, Salciccioli L, Hegde S, et al. Marijuana and Cardiac Arrhythmias: A Scoping Study. Int J Clin Res Trials. 2019;4(1).

26. Latif Z, Garg N. The Impact of Marijuana on the Cardiovascular System: A Review of the Most Common Cardiovascular Events Associated with Marijuana Use. J Clin Med. 2020;9(6).

27. Rezkalla SH, Sharma P, Kloner RA. Coronary no-flow and ventricular tachycardia associated with habitual marijuana use. Ann Emerg Med. 2003;42(3):365-9.

28. Bachs L, Morland H. Acute cardiovascular fatalities following cannabis use. Forensic Sci Int. 2001;124(2-3):200-3.

29. Desbois AC, Cacoub P. Cannabis-associated arterial disease. Ann Vasc Surg. 2013;27(7):996-1005.